當存在亞硝胺雜質(zhì)的風險時，進行確認性測試。由于亞硝胺的理化性質(zhì)（低分子量、一些揮發(fā)性和高毒性），亞硝胺分析測試方法需要具有特異性、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測能力。向美國食品藥品監(jiān)督管理局報告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質(zhì)而實施的變更。這包括根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案，以及根據(jù)《美國法典》第21章第314.70、314.97和601.12條的要求對已批準的申請進行更改，以及根據(jù)第21章《美國聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對未決申請進行更改。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院愿成為客戶與員工引以為傲的伙伴與同行者！安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心

當由于API結構、API合成或API的生產(chǎn)工藝而導致形成亞硝胺風險時，也建議采取控制策略。替代方法（如中間體的上游測試）應得到充分的過程理解和充分統(tǒng)計控制證據(jù)的支持，并應在實施前酌情以補充形式提交給FDA。發(fā)現(xiàn)任何API批次的亞硝胺雜質(zhì)含量超過建議的AI限值，API制造商不得放行銷售。如上所述，為防止API藥品供應中斷，API制造商應聯(lián)系相應機構。對藥品制造商和申請人的建議：風險評估和驗證性測試，藥品制造商和申請人應進行風險評估，以確定藥品中小分子亞硝胺雜質(zhì)和NDSRI雜質(zhì)的可能性。河南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量中心可從事化藥、中藥、多肽、生物制藥等原料藥及制劑的藥物質(zhì)量研究。

研究新藥申請贊助商應向管理局通報已確定的亞硝胺風險，以促進對擬議或正在進行的臨床試驗的考慮因素的討論。對藥品制造商和申請人關于減少或預防藥品中NDSRI形成的建議：當檢測到NDSRI雜質(zhì)時，制造商和申請人應考慮以下降低策略：使用供應商資格認證程序篩選的輔料，該程序考慮了輔料供應商和輔料批次中潛在的亞硝酸鹽雜質(zhì)，以降低藥品中NDSRI形成的風險?；蛘哂脕喯跛猁}含量較低的替代輔料重新配制藥品。設計含有抗氧化劑（如抗壞血酸、抗壞血酸鹽（如抗壞血酸鈉）、α-生育酚或沒食子酸丙酯）的藥品，這可能會抑制藥品中NDSRI的形成。

上述產(chǎn)生亞硝基胺雜質(zhì)的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中。因此，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度、特性和已知雜質(zhì)的典型常規(guī)測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質(zhì)的存在。此外，每種異常模式都可能導致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數(shù)量的亞硝胺，在某些批次中檢測到亞硝胺雜質(zhì)，但并非全部?！暗汀憋L險過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質(zhì)，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質(zhì)，據(jù)報道，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院：按照《良好的自動化管理規(guī)程》建立了符合國家“數(shù)據(jù)完整性”要求的系統(tǒng)環(huán)境。

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程；優(yōu)化并持續(xù)控制反應順序、反應過程和反應條件（如pH、溫度和反應時間）；設計一種制造工藝，便于在后續(xù)加工步驟中去除亞硝胺雜質(zhì)（純化）。API制造商應從主要反應混合物中去除淬滅步驟（當存在形成亞硝胺的風險時（例如，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物），以降低形成亞硝酰胺的風險。API或通過使用疊氮化物鹽的反應形成的中間體可以在有機相中與母液分離。與有機相分離的廢水相應在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷。研究院化學合成藥物平臺技術服務：雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)鑒定及其對照品制備，原料藥質(zhì)量研究，原料藥申報注冊。安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究、中醫(yī)藥標準研究等主要業(yè)務領域。安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心

顯示了結構中含有二級胺官能團的API與亞硝酸鹽在酸性條件下的是性反應。原料藥中存在小分子亞硝胺雜質(zhì)的根本原因：FDA收集的信息表明，原料藥中存在亞硝胺雜質(zhì)的幾個一般根本原因：導致亞硝胺形成的一般條件，在仲胺、叔胺、季胺和亞硝酸鹽的存在下，酸性條件下是會形成亞硝胺的。在這些條件下，亞硝酸鹽可能形成亞硝酸，亞硝酸可以與胺反應形成亞硝胺。如果在前體胺存在的情況下使用亞硝酸淬滅殘留的疊氮化物（一種通常用于四唑環(huán)形成或?qū)B氮化物官能團引入分子的試劑），則形成亞硝胺的風險更大。安徽人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心