用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程；優(yōu)化并持續(xù)控制反應順序、反應過程和反應條件（如pH、溫度和反應時間）；設計一種制造工藝，便于在后續(xù)加工步驟中去除亞硝胺雜質（純化）。API制造商應從主要反應混合物中去除淬滅步驟（當存在形成亞硝胺的風險時（例如，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物），以降低形成亞硝酰胺的風險。API或通過使用疊氮化物鹽的反應形成的中間體可以在有機相中與母液分離。與有機相分離的廢水相應在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的完整技術服務。河南原料藥中亞硝胺雜質研究實驗

這些雜質可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中，導致小分子亞硝胺雜質或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應評估此類雜質的風險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質期內(nèi)的儲存過程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質來源，這會導致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質之間的反應引起的。河南原料藥中亞硝胺雜質研究實驗山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎、企業(yè)資源、山東大學等高校資源。

一旦小分子亞硝胺和NDSRI的風險評估和驗證性測試完成，制造商和申請人應繼續(xù)采取適當行動，確保其藥品安全。FDA和制造商/申請人對亞硝胺雜質的理解隨著科學和數(shù)據(jù)生成的進步而發(fā)展，F(xiàn)DA建議制造商和申請人繼續(xù)迅速進行風險評估，并在確認性測試時若發(fā)現(xiàn)新的或以前確定的亞硝胺水平高于推薦的AI限值時通知FDA。正在研發(fā)和接受FDA審查的藥品，這適用于向CDER提交的含有化學合成片段的產(chǎn)品的NDA、ANDA和BLA、擬議藥品的贊助商、DMF持有人以及非批準申請對象的已上市產(chǎn)品的制造商（如根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第503B條（《美國法典》第21編第353b節(jié)）由外包設施復合的藥品或根據(jù)《食品和藥品法案》第505G節(jié)（《美國法案》第21卷第355h節(jié)）規(guī)定的藥品（即OTC專論藥品））。

此外，當API標準中包含已識別的亞硝胺雜質，且制造商依賴供應商提供的亞硝酰胺測試結果分析證書時，必須定期驗證供應商分析的可靠性。其藥品制造商和申請人在設計其控制策略時，應評估在使用有風險的原料藥的生產(chǎn)過程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請人還應確定亞硝胺前體是否作為雜質存在于原料藥中，因為它們在藥品制造過程中可能會形成亞硝胺雜質。制造商和申請人也應評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質期內(nèi)形成。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的，制造商和申請人應消除亞硝胺雜質的來源。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費7400余萬元，合作建立院企實驗室7家。

這進一步增加了材料回收中亞硝胺的風險。由于這些原因，一些使用某些“低”風險工藝制造的原料藥的藥品發(fā)現(xiàn)含有亞硝胺雜質。由于這一根本原因，該機構觀察到以下情況：一個生產(chǎn)場所可以使用一種以上普通溶劑的合成工藝生產(chǎn)相同的API。如果這些合成過程中任何一種產(chǎn)生亞硝胺或含有前體胺，那么送去回收的溶劑都有風險。在沒有控制和監(jiān)測的情況下，使用從不同工藝或跨生產(chǎn)線混合的回收溶劑可能會引入亞硝胺質。如果使用含有亞硝胺雜質的回收溶劑制造API，即使合成路線通常不易形成亞硝胺，API也會含有雜質。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設備900余臺(套)，設備總投資近1億元。安徽小分子亞硝胺雜質研究院

淄博生物研究院生物技術研發(fā)與服務平臺致力于生物技術及其制品的實驗室研發(fā)與技術服務。河南原料藥中亞硝胺雜質研究實驗

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會建議某些藥品成為風險評估的更高優(yōu)先級。制造商和申請人應參考ICH Q9（R1）質量風險管理指南，了解危害識別、分析和管理相關的詳細信息。原料藥和藥品的制造商和申請人應采取適當措施，在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質達到不可接受的水平。可接受攝入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質的保守假設，每100000名受試者中增加一例ai癥風險。河南原料藥中亞硝胺雜質研究實驗