叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡，因?yàn)榘吩噭┛捎糜诮閷?dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應(yīng)評估其他含有胺官能團(tuán)的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立與穩(wěn)定性考察等工作。山西人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)

酰胺溶劑在某些反應(yīng)條件下容易降解，是仲胺的另一個(gè)來源。例如，在長時(shí)間的高反應(yīng)溫度下，N，N-二甲基甲酰胺可以降解為二甲胺，二甲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA。N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有類似的降解途徑，形成仲胺，仲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成亞硝胺雜質(zhì)。仲胺也可能作為雜質(zhì)存在于酰胺溶劑中。例如，可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA的二甲胺可能作為雜質(zhì)存在于N，N-二甲基甲酰胺中。用作原料藥合成試劑的叔胺和季胺可能含有其他胺雜質(zhì)。山東藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設(shè)備900余臺(套)，設(shè)備總投資近1億元。

應(yīng)至少對三個(gè)是性批次進(jìn)行驗(yàn)證性測試。根據(jù)結(jié)果，制造商和申請人應(yīng)使用以下因素來確定是否應(yīng)進(jìn)行更改以防止或減少亞硝胺雜質(zhì)的存在：如果確認(rèn)性測試表明亞硝胺水平不超過推薦AI限值的10%，則不需要制定規(guī)范（方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)），前提是充分了解根本原因，并建立和驗(yàn)證生產(chǎn)過程控制。如果生產(chǎn)工藝、輔料、API或生產(chǎn)工藝中使用的其他材料發(fā)生變化，則應(yīng)在工藝驗(yàn)證研究期間和整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)重新評估亞硝胺水平和控制需求。相反，如果在生命周期的任何一點(diǎn)，結(jié)果都高于推薦AI限值的10%，則應(yīng)制定規(guī)范。

亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因，亞硝胺雜質(zhì)：亞硝胺這一術(shù)語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物（R1N(?R2 )?N=O），這些化合物可以通過胺（二級、三級或四級胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應(yīng)形成。另一類前體是 1,1?二取代肼，它可以被氧化形成亞硝胺。化合物1?環(huán)戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過這種肼氧化過程形成的（Horne 等人，2023年）。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種動(dòng)物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛(wèi)生組織ai癥國際研究機(jī)構(gòu)列為可能對人類致ai（2A類致ai物）。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有180余人的專職技術(shù)服務(wù)與研發(fā)團(tuán)隊(duì)，其中碩士學(xué)位以上人員65%以上。

小分子亞硝胺，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì)，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA)、N?亞硝基二乙胺 (NDEA)、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA)、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA)、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）。NDSRIs雜質(zhì)，NDSRIs 是一類亞硝胺，其結(jié)構(gòu)與API相似（化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有 API或 API片段），并且通常每種API都獨(dú)有。NDSRI是通過含有二級、三級或四級胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時(shí)發(fā)生亞硝化而形成的。淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺擁有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、低溫?cái)嚢鑳x、真空隔膜泵等儀器設(shè)備120余臺。重慶藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2019年，被山東省認(rèn)定為首批新型研發(fā)機(jī)構(gòu)。山西人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)

在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí)，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查。當(dāng)測試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過FDA推薦的AI限值時(shí)。在這種情況下，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測試結(jié)果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時(shí)，非批準(zhǔn)申請對象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過上述郵箱聯(lián)系FDA。山西人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)