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叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商...

3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語亞硝胺是指N?亞硝胺。4.本指南適用于新藥申請(qǐng)(NDA)和簡化新藥申請(qǐng)(ANDA)的申請(qǐng)人。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)的申請(qǐng)人、擬議藥品的贊助商、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)...

添加pH調(diào)節(jié)劑不應(yīng)改變仿制藥或新藥中API的鹽形式。擬議仿制藥中活性成分的鹽或酯形式必須與其參考上市藥物中的形式相同。推薦AI限值的實(shí)施：A.測試結(jié)果評(píng)估，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)遵循第四節(jié)所述的三步緩解策略。該策略包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，則進(jìn)行驗(yàn)證性測試。一...

關(guān)于已批準(zhǔn)申請(qǐng)和DMF的變更報(bào)告，請(qǐng)參見第V.C.節(jié)。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險(xiǎn)的API原材料和中間體。API制造商應(yīng)保存記錄，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商...

如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)，API制造商應(yīng)調(diào)查根本原因。他們應(yīng)采取適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)行動(dòng)，包括改變生產(chǎn)工藝，以減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成（見第五節(jié)）。如果初步評(píng)估和測試顯示在已上市銷售的原料藥中形成亞硝胺，F(xiàn)DA鼓勵(lì)A(yù)PI制造商通過現(xiàn)場警報(bào)報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行通知，并通知已供應(yīng)AP...

當(dāng)二甲胺被帶入藥品制造過程中時(shí)，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質(zhì)反應(yīng)形成NDMA。通過控制原料藥中的亞硝胺前體，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成。原料藥中的其他仲胺雜質(zhì)也有類似的風(fēng)險(xiǎn)。控制和減少原料藥和藥品中亞硝胺的建議，制造商和申請(qǐng)人考慮本指南中描述的亞硝胺形成...

在藥物合成中常用到四種類型的酰化劑：羧酸、羧酸酯、酸酐和酰鹵。羧酸作為一種活性較弱的酰化劑，一般適合于醇類和堿性較強(qiáng)的胺類的酰化。在藥物合成中，對(duì)于活性較強(qiáng)的羧酸一般使用甲酸、乙酸等來酰化。比如，解熱鎮(zhèn)痛藥安乃近的中間體4-甲酰氨基安替比林(1)是通過對(duì)4-氨...

根據(jù)TD50值進(jìn)行線性外推被認(rèn)為適用于在沒有既定閾值機(jī)制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫中獲得。當(dāng)這些數(shù)據(jù)庫包含選定化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先計(jì)算的TD50值時(shí)，如果...

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請(qǐng)人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會(huì)超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風(fēng)險(xiǎn)。通常，需要具有適當(dāng)定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)...

黃鳴龍?jiān)菏渴俏覈袡C(jī)化學(xué)領(lǐng)域的杰出人物，他開發(fā)了醋酸可的松七步合成法，為我國有機(jī)化學(xué)做出了重大貢獻(xiàn)。此外，黃院士還在有機(jī)化學(xué)的“反應(yīng)和合成”以及“結(jié)構(gòu)與機(jī)理”等方面進(jìn)行了具有深遠(yuǎn)意義的探索。在藥物研發(fā)方面，研究者已經(jīng)將目光聚焦于天然植物資源，并在實(shí)驗(yàn)中取得了不...

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程；優(yōu)化并持續(xù)控制反應(yīng)順序、反應(yīng)過程和反應(yīng)條件（如pH、溫度和反應(yīng)時(shí)間）；設(shè)計(jì)一種制造工藝，便于在后續(xù)加工步驟中去除亞硝胺雜質(zhì)（純化）。API制造商應(yīng)從主要反應(yīng)混合物中去除淬滅步驟（當(dāng)存在形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)（例如，使用...

叔胺的風(fēng)險(xiǎn)是存在仲胺前體或降解產(chǎn)生仲胺，仲胺隨后與亞硝化物質(zhì)反應(yīng)，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來源。含有官能團(tuán)的原料藥，如酰胺，在制造和儲(chǔ)存過程中可能會(huì)發(fā)生水解降解以產(chǎn)生仲胺，也可能被認(rèn)為有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)。季胺形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)甚至低于叔胺。例...

制藥的工藝應(yīng)一致，包括原材料和輔料來源、規(guī)格等。經(jīng)驗(yàn)證，新開發(fā)的產(chǎn)品在質(zhì)量和生物等效性方面符合已上市產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，則新產(chǎn)品可以采用已上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制和安全性、有效性信息。如果原材料和制劑工藝與已上市產(chǎn)品不完全一致，則需進(jìn)行必要的研究，以驗(yàn)證新產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性...

藥物載體能夠保護(hù)藥物免受體內(nèi)環(huán)境的破壞，如酶解、氧化、水解等。脂質(zhì)體能夠形成一層保護(hù)膜，將藥物包裹在內(nèi)部，防止其與外界環(huán)境直接接觸。這種保護(hù)作用能夠延長藥物在體內(nèi)的半衰期，提高藥物的穩(wěn)定性和療效。藥物載體能夠通過減少藥物的全身分布和降低藥物濃度波動(dòng)，降低藥物的...

一般藥理學(xué)研究是新藥研究過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可分為不同階段進(jìn)行。在藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，需要完成對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)中心組份的實(shí)驗(yàn)研究。追加和/或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究可在申報(bào)生產(chǎn)前完成。藥物的安全性評(píng)價(jià)研究必須遵循《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP...

這些項(xiàng)目的限度往往難以確定，因?yàn)槿狈Τ浞值陌踩院陀行匝芯抠Y料作為依據(jù)。檢測已上市產(chǎn)品可以幫助確定部分項(xiàng)目的限度。同時(shí)，由于一些國家藥品標(biāo)準(zhǔn)無法獲得，通過對(duì)研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進(jìn)行的質(zhì)量對(duì)比研究，可以為研制產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)，包括檢測方法、項(xiàng)目設(shè)置和...

含磷和含硫的鹵化劑是常見的高活性鹵化試劑。二氯亞砜是常用的試劑，其反應(yīng)活性強(qiáng)，可與醇羥基和羧羥基的氯發(fā)生置換反應(yīng)。該反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生氯化氫氣體和二氧化硫氣體，易揮發(fā)除去，不留殘留物，并且產(chǎn)品易于純化。但大量氯化氫和二氧化硫的散發(fā)會(huì)污染環(huán)境，需要進(jìn)行三廢處理。五氯化磷...

這些項(xiàng)目的限度往往難以確定，因?yàn)槿狈Τ浞值陌踩院陀行匝芯抠Y料作為依據(jù)。檢測已上市產(chǎn)品可以幫助確定部分項(xiàng)目的限度。同時(shí)，由于一些國家藥品標(biāo)準(zhǔn)無法獲得，通過對(duì)研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進(jìn)行的質(zhì)量對(duì)比研究，可以為研制產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)，包括檢測方法、項(xiàng)目設(shè)置和...

通過合理的DDS設(shè)計(jì)，可以延長藥物的作用時(shí)間、減少給藥頻率、降低副作用并提高患者的順應(yīng)性。其藥物載體研究是現(xiàn)代藥學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)重要分支，它關(guān)注于如何通過設(shè)計(jì)、制備和優(yōu)化載體系統(tǒng)，來改變藥物進(jìn)入人體的方式、控制藥物在體內(nèi)的分布、調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，并將藥物準(zhǔn)確地...

1993年7月，衛(wèi)生部藥政局發(fā)布了《新藥（西藥）臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》。其中包含了新藥一般藥理研究方面的指導(dǎo)原則，該指南重視對(duì)除主要藥效作用以外大量藥理作用的研究，但未提及關(guān)于可能發(fā)現(xiàn)藥物新作用及其不良反應(yīng)的觀察。1999年9月有關(guān)一般藥理學(xué)研究的指導(dǎo)原則（...

藥物合成需要其他學(xué)科的協(xié)作和補(bǔ)充。在經(jīng)歷了兩百年的發(fā)展后，藥物合成在新世紀(jì)取得了更長足的進(jìn)步，設(shè)計(jì)策略也更加精密。例如在20世紀(jì)中期，“逆向合成分析”的理念被提出，將藥物合成的設(shè)計(jì)擴(kuò)展到了邏輯推理；“正向合成”方法也為有機(jī)合成和藥物合成增加了新的手段，促進(jìn)了天...

口服緩釋藥物的研發(fā)初期應(yīng)該制定初步的釋放度檢查方法，以用于工藝篩選研究。隨著研究工作的深入推進(jìn)，釋放度檢查方法可能需要與工藝研究結(jié)果結(jié)合進(jìn)行修訂和完善。臨床用藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的釋放度檢查方法主要是通過研究初期階段的體外釋放考察結(jié)果、少量實(shí)驗(yàn)室規(guī)模樣品以及少數(shù)批次的...

區(qū)域選擇性是指試劑對(duì)作用物（也可稱為底物）分子中不同位置進(jìn)行有選擇性的反應(yīng)，從而生成不同的產(chǎn)物。例如，羰基化合物中的兩個(gè)不對(duì)稱碳原子位置上的選擇性反應(yīng)，或者α，β不飽和體系中的1,2-加成反應(yīng)和1,4-加成反應(yīng)等。以乙酰乙酸乙酯分子為例，其中的羰基有兩個(gè)不對(duì)稱...

液相色譜法（LC）：液相色譜法適用于大多數(shù)API的純度測定，特別是那些不易揮發(fā)或熱穩(wěn)定性差的化合物。高效液相色譜（HPLC）是液相色譜法的一種，具有分離效率高、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)。通過選擇合適的色譜柱、流動(dòng)相和檢測器，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)API及其雜質(zhì)的有效分離和定量。氣相...

影響中藥制劑質(zhì)量的因素包括原藥材、提取工藝和制劑工藝等。因此，從藥材的種植、采收、加工處理、提取，到制劑工藝等，控制質(zhì)量是中藥制劑質(zhì)量控制的基本策略。創(chuàng)新中藥研究的目標(biāo)是安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定可控。這種研究可以在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下對(duì)傳統(tǒng)古方或驗(yàn)方進(jìn)行實(shí)證研究的二次開...

安全藥理學(xué)中心組合實(shí)驗(yàn)的目的在于研究試驗(yàn)藥物對(duì)重要生命系統(tǒng)的影響，包括神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)應(yīng)根據(jù)科學(xué)原則進(jìn)行，并在必要時(shí)增減實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，并解釋其理由。實(shí)驗(yàn)應(yīng)定性和定量地評(píng)估動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能、行為、協(xié)調(diào)、感官和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)以及體溫等變化，來確定藥物對(duì)神經(jīng)...

在19世紀(jì)初期，化學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展使其分類更加細(xì)致且各領(lǐng)域之間相互交匯，帶來了新的發(fā)展動(dòng)力。有機(jī)化學(xué)與藥理學(xué)的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了有機(jī)化學(xué)藥物合成。隨著越來越多的化學(xué)系統(tǒng)的建立和有機(jī)化學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，有機(jī)物的提純、分析和合成理論也建立了起來。19世紀(jì)中期，許多理論得到...

制備工藝的優(yōu)化也是提高藥物穩(wěn)定性的重要手段。通過控制溫度、濕度等工藝條件，避免高溫、高濕環(huán)境下藥物穩(wěn)定性降低；采用直接壓片、干法制粒等工藝，減少藥物在制備過程中的降解；通過微囊化、納米化等技術(shù)，將藥物包裹在微囊或納米粒子中，隔絕藥物與外界環(huán)境的接觸，提高藥物的...

簡化申請(qǐng)材料的要求和流程，降低企業(yè)的申請(qǐng)成本。同時(shí)，加強(qiáng)與企業(yè)的溝通和指導(dǎo)，幫助企業(yè)更好地理解和準(zhǔn)備申請(qǐng)材料。原料藥再注冊(cè)制度的實(shí)施需要大量的監(jiān)管資源，包括人力、物力和財(cái)力等。然而，在實(shí)際操作中，監(jiān)管資源往往有限，難以滿足監(jiān)管需求。加強(qiáng)監(jiān)管資源的整合和優(yōu)化配置...

多種技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用：對(duì)于某些藥材來說，單一的實(shí)驗(yàn)手段難以對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確的鑒定和質(zhì)量評(píng)價(jià)。綜合運(yùn)用多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，往往能夠達(dá)到更加準(zhǔn)確的鑒定和質(zhì)量評(píng)價(jià)。紅黨參是香港特有的中藥材，當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)用于慢性腹瀉。紅黨參與黨參在名稱和外形上很相似，其表面有紅色物質(zhì)，但植物基原及紅...