肝細胞ai(HCC)是造成全球嚴重疾病負擔的惡性中流之一，在常見的ai癥中占第六位。Louandre等人在研究HCC索拉非尼作用機理的時候發(fā)現HCC與鐵死亡存在著密切的聯(lián)系。近年來，有許多關于HCC與鐵死亡的相關研究，已知的鐵死亡在肝ai中的調控途徑有:鐵死亡主要受systemXC－和GPX4調控，影響systemXC－或GPX4活性能誘導肝ai細胞鐵死亡。常見的鐵死亡誘導劑erastin及索拉非尼均能通過抑制systemXC－誘導鐵死亡。Tang等將索拉非尼裝載到錳硅納米顆粒中，通過雙重耗竭GSH，誘發(fā)鐵死亡。鐵死亡誘導劑索拉非尼通過抑制systemXC-的活性來誘發(fā)鐵死亡。北京組織樣本鐵死亡價格比較
鐵死亡的誘導劑可通過直接或間接抑制GPX4的通路產生作用。鐵死亡誘導劑Erastin一方面通過腺苷酸活化蛋白激酶使BECN1磷酸化，抑制SystemXc-的輕鏈亞基SLC7A11間接作用于GPX4導致鐵死亡，另一方面還可以關閉線粒體膜通道2、3，減少NADH氧化，使NADPH生成下降，減少對GSH供氫使其生成減少，觸發(fā)鐵死亡[17,18]。此外，丁硫氨酸亞砜胺能夠抑制GSH合成過程中的限速酶，使GSH減少并抑制其活性，影響GPX4的作用，誘發(fā)鐵死亡。自噬、壞死、凋亡這些經典的細胞死亡方式的抑制劑如zVAD-fmk、necrostatin-1、氯喹等都對鐵死亡無效，而鐵螯合劑DFO對細胞內鐵的消耗或ROS抑制劑ferrostatin-1抑制ROS的產生可以抑制鐵死亡[19]。因此，抑制鐵離子過度釋放、維持細胞內氧化還原的平衡，減少ROS的產生可以抑制鐵死亡[4]。根據多篇文獻報道，除了上述物質，鐵死亡的誘導劑還有RSL3、FINO2、FIN56，抑制劑還有HSPB1、liproxstatin-1、FSP1等[2,20,21]。更多與鐵死亡相關的物質還有待探究。甘肅樣本鐵死亡檢測項目鐵死亡可通過透射電鏡直接觀察細胞形態(tài)。
目前，已經發(fā)現的細胞死亡方式包括凋亡、壞死、焦亡以及鐵死亡。這些細胞死亡受大量的調控通路執(zhí)行，相較于凋亡、壞死以及其他形式的細胞死亡，鐵死亡特殊在其鐵依賴性脂質活性氧(ＲOS)的積累。盡管尚不知鐵死亡過程是否存在像凋亡中Caspase功能的標志性調控蛋白，但已有的大量證據表明，谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathioneperoxidase4，GPX4)可作為判斷細胞鐵死亡的參考標志。GPX4蛋白具有清chu脂質過氧化物的功能，失活GPX4導致氧化平衡被打破，脂質過氧化物破壞膜結構，激發(fā)鐵死亡。由于其特殊的作用機制，鐵死亡調控子GPX4已上升為“明星分子”。
基礎研究中經常涉及到對多種細胞死亡方式的研究，如細胞自噬、凋亡、焦亡等。鐵死亡是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1]，研究發(fā)現Erastin可以特異性誘導Ras突變細胞死亡，但是沒有典型的細胞凋亡特征，鐵螯合劑可以抑制這一過程，并且另一種化合物RSL3也有類似的細胞死亡表型[2, 3]。與經典的細胞凋亡不同，鐵死亡過程中沒有細胞皺縮，染色質凝集等現象，但會出現線粒體皺縮，脂質過氧化增加。細胞鐵死亡是近幾年才被發(fā)現的一種細胞死亡方式。DHODH是區(qū)別于GPX4通路的一個鐵死亡抑制因子，抑制DHODH的表達可能是誘導鐵死亡的新策略。
早在2000年曾有研究報道，使用鐵螯合劑可以緩解UC患者臨床癥狀、改善患者內鏡下表現，而對UC患者及UC小鼠使用鐵補充劑則加重UC癥狀。多項研究表明，在DSS誘導的UC模型中，運用鐵死亡抑制劑（Ferrostatin-1和Liproxstatin-1）后，UC小鼠體質量、結腸長度明顯增加，鐵死亡的相關指標（GSH-Px4，FTH1，ACSL4，ROS等）發(fā)生明顯改變，表明鐵死亡與UC之前存在著密切聯(lián)系。鐵蛋白是一種鐵儲存蛋白復合物，包括鐵蛋白輕鏈和FTH1，過量的鐵儲存在鐵蛋白中。FTH具有鐵氧化酶活性，可以催化亞鐵形式轉化為三價鐵離子形式，從而降低游離鐵的含量，維持細胞內鐵穩(wěn)態(tài)。從醫(yī)學的角度來考慮，我們可以想辦法讓GPX4失效，以此來控制細胞的“鐵死亡”。甘肅樣本鐵死亡檢測項目
erastin通過靶向線粒體外膜蛋白的電壓依賴性陰離子通道蛋白(VDAC2，VDAC3)調節(jié)線粒體功能并促進鐵死亡。北京組織樣本鐵死亡價格比較
鐵死亡的關鍵誘因之一—Fe2+/Fe3+通過酶促反應或者非酶促反應參與活性氧(reactive oxygen species, ROS)的形成。細胞內的鐵有兩種儲存方式，一是以無害的形式儲存在鐵蛋白中，二是以游離的Fe2+形式在細胞內形成可變鐵池。鐵蛋白由鐵蛋白重鏈和鐵蛋白輕鏈兩個亞基組成，分別由對應的基因編碼而成。鐵蛋白發(fā)生自噬降解釋放出Fe2+的過程被稱作鐵蛋白自噬，核受體共激huo因子4作為接頭蛋白介導這一過程。過表達核受體共激huo因子4會增加鐵蛋白的降解，導致細胞內游離鐵濃度上升，促進鐵死亡的發(fā)生；另一方面，下調核受體共激huo因子4的表達可以抑制鐵蛋白的降解，同時降低細胞對氧化損傷的敏感性。鐵蛋白作為核轉錄因子Nrf2的下游調控基因，受到p62-Keap1-Nrf2信號通路的調控。另外，抑制鐵代謝中主要的調控因子——鐵反應元件結合蛋白2，能提高鐵蛋白重鏈和鐵蛋白輕鏈的表達從而抑制鐵死亡。北京組織樣本鐵死亡價格比較